急性脑缺血的治疗新进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)04-0320-02
急性脑缺血性疾病是我国的常见病、多发病，是威胁人们健康的主要疾病之一。欧美和日本等国家由于开展高血压病动脉粥样硬化的早期防治，脑血管病的危险因素如糖尿病、高血压、心血管病等得到积极治疗，宣传不吸烟和不酗酒等措施，近30年来，脑血管病的发病率已有所下降。我国防治工作起步较晚，成效不显著。目前越来越多的报道指出早期治疗的重要性，特别是发病6h内，及时的治疗可以防止疾病进展，减轻神经功能缺损，改善预后。在此谨就急性脑缺血的研究、治疗新进展作一综述。
1 控制高血糖
高血糖对缺血性脑损伤的影响一直是神经科学工作者感兴趣的问题之一，众多研究提示:高血糖加重缺血性脑损伤 [1～3] ，其机制可能是:高血糖通过加重缺氧神经细胞内乳酸中毒，促进细胞水肿，抑制线粒体功能，触发自由基反应，干扰细胞内离子平衡等加重缺血性脑损伤 [2～3] 。纹状体神经元对短暂性脑缺血非常敏感，是脑缺血的易发部位之一 [4] ，纹状体接受来自黑质的多巴胺(DA)能神经投射和来自皮质的葡萄糖(Glu)能神经投射，而这两种神经递质的过度释放对纹状体神经元均会产生损伤 [5] 。细胞内微透析和电化学研究亦表明脑缺血时纹状体细胞外Glu和DA大量增加 [6] ，应用Glu受体拮抗剂对缺血性神经元损伤有保护作用 [7] 。
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2 针对脑缺血时释放递质的治疗
2.1 Glu和DA 脑缺血时DA大量释放，产生大量自由基直接损伤线粒体，因而有神经毒性作用，且与Glu有协同的损害作用;损毁蓝质，减少脑缺血时DA释放，可减轻纹状体神经元的死亡并抑制Glu的释放。
2.2 Glu与5羟色胺(5-HT) 脑缺血时5-HT过度释放，不但直接促进Glu释放，且加强NMDA(正-甲基-D-门冬氨酸盐)受体的兴奋性毒性作用。5-HT重摄取抑制剂可明显抑制缺血后海马Glu的释放。
3 挽救缺血半暗带与溶栓治疗
3.1 挽救缺血半暗带 Astrup1981年提出中心坏死区和缺血周边半暗带的概念，经病理生理、生理生化、局部脑血流和能量代谢等验证:缺血中心区为不可逆损害，其周边区自发脑电活动消失，而离子平衡和膜结构完整，不受影响的组织半暗带区是可挽救区。Koizumi1986年首先应用尼龙线穿插大脑中动脉(MCA)法阻塞MCA建立局灶脑缺血模型。至90年代应用此模型对缺血半暗带的病理形态，图像分析不同时间中心坏死区和半暗带不同改变，提出缺血治疗时间窗为1～3h。
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3.2 溶栓治疗 美国国立神经疾病和脑梗塞研究所基因重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)脑梗塞实验 [8] 采取3h的治疗时间窗，并且控制血压在安全范围内进行溶栓，发现尽管溶栓后症状性出血的比例增加，但是溶栓组3个月时功能障碍轻微或完全消失的患者比例增加了11%～13%。欧 洲急性脑梗塞试验协作组发现预后稍有改善，但差异没有显著性 [8] ，这可能与该试验的治疗时间窗为6h以及选用的患者大面积梗塞所占比例较高有关。
即使在6h内，有选择地进行治疗也是有效的 [8] 。超过3h的患者的溶栓是今后研究的一个重要课题。目前国内外多数学者认为发病6h以内为缺血治疗时间窗，此时窗内恢复半暗带的血液供应，处于半暗带的神经元有望得以康复 [9] 。据上述研究理论，临床上掀起了溶栓治疗缺血性脑卒中的热潮。已知的溶栓药物包括rtPA、链激酶(SK)、尿激酶(UK)等。发病3～6h内适合溶栓治疗，临床常用动脉或静脉溶栓两种。目前已有不少动脉溶栓的报道。股动脉超选择插管接触性溶栓提供的梗塞侧血管内药物浓度为静脉给药所提供的梗塞侧血管内药物的浓度的9倍，从理论上说其效果优于其他方法 [10] ，但由于需要高价造影设备及训练有素的介入及神经专业医师配合，其应用受到一定限制。静脉溶栓各家研究不一，国内外多数报道使用rtPA或UK进行溶栓治疗，治疗后24h及3个月治疗组比安慰组改善明显。目前此项治疗尚处于研究探索阶段。
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4 再灌注损伤与脑保护
4.1 再灌注损伤 脑缺血后再灌注，可挽救濒临死亡的细胞，也可加重缺血细胞的损伤，加速死亡，称之为“再灌注损伤”。近年来国内外防治脑缺血再灌注损伤的研究主要集中在5个方面:(1)抑制或减灭循环中白细胞的活性;(2)阻滞粘附分子的表达;(3)阻滞病理性细胞因子的释放和它们的病理学作用;(4)应用免疫调节药物，调节二次脑损伤中的缺血性免疫反应性损伤;(5)应用钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、抗自由基药物阻止恶性循环。
4.2 神经保护治疗 因为有缺血瀑布和半暗带损伤机制的存在，在这一过程中应用神经保护药物就成为合理的选择，这些药物可对抗一个或多个损伤机制。应该在比较短的时窗内尽早给予，在6h内给予取得最大疗效。
目前正在研究开发的脑保护药物包括以下类型:①(钠-钙离子)Na + -Ca 2+ 通道阻滞剂;②NMDA受体阻断剂;③GABA(γ-氨基丁酸)受体激动剂;④苯噻唑类衍生物;⑤神经组织代谢必要成分。目前正在进行三期临床试验的脑保护药物概括如表1。
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表1 正在进行三期临床试验的脑保护药物药物
5 脑的早期康复
5.1 脑灌注完全依赖平均动脉压，梗塞后出现血压增高是保护性反应，无论患者以前是否有高血压，均在几天内自发下降，因此除了超过230/140mmHg以外，无需降压治疗。慎用钙离子通道阻滞剂以防血压下降过度。
5.2 已证实高血糖加重脑损害，增加死亡率，所以应该检测血糖，纠正高血糖并且避免静脉应用含糖溶液。
5.3 发热可造成梗塞加重，应该及时纠正体温，应用解热药物是安全的。原来采用轻度失水防治脑水肿，但是失水会影响脑的灌注，所以一般用等量补液，保证出入量平衡。
总之，CNS损伤后的早期恢复，一般是指伤后3天～3个月的阶段，此阶段治疗主要应围绕上述构成脑可塑性的有关因素进行，前面所述的方法均有助CNS损伤的早期恢复。此外，极为重要的一个促进CNS损伤后功能恢复的因素是功能恢复训练，尤其是早期的训练，更有利于CNS功能恢复，可酌情使用运动疗法、作业疗法、言语-语言疗法等质量手段，以达到理想的功能恢复。
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6 其他
6.1 低氧预适应 低氧预适应已日益成为心脑血管领域的研究热点，事先短暂而轻度的重复低氧作用可使机体对随后的严重低氧损伤产生强大的防御和保护效应 [11] 。
6.2 细胞因子 缺血性脑损伤是一个比较复杂的过程，有许多细胞因子参与，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的数量和活性，可明显减轻缺血性脑损伤，可为今后治疗缺血性脑血管病提供一个新思路 [12] 。
6.3 针刺 针刺治疗中风的效果已为中医长期临床实践所验证，中风患者中最常见者为脑缺血，针刺可能通过对脑缺血时神经递质、细胞内信使和因子及核内基因的调整作用而起到保护神经细胞，减轻和延缓缺血所致神经毒的严重损害作用 [13] 。
6.4 其他 抗凝、降纤、抗血小板、血液稀释及外科介入治疗等。
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7 小结
急性缺血性脑血管病的治疗，建议分为超早期(发病1～6h内)、急性期(发病48h内)和恢复期3个阶段。治疗原则为:(1)重视超早期和急性期的处理，整体综合治疗与个体化相结合，针对不同病情、不同病因采取有针对性的措施;(2)恢复脑缺血区的血液供应，改善微循环，阻断脑梗塞的病理过程;(3)重视缺血性细胞的保护治疗，应用细胞保 护剂如:钙离子拮抗剂、自由基清除剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂及其他脑代谢激活剂等;(4)防治缺血性脑水肿，及时脱水、降颅压;(5)加强监护和护理，预防和治疗并发症;(6)早期、系统化、个体化的康复治疗，针对致病危险因素治疗，预防复发。
参考文献
1 边连防，黄桂芬，陈晓红.血糖水平对脑梗塞的影响.中华内科杂志，1995，34:522-524.
2 Kristian T，Siesjo BK.Calcium-related damage in ischemia.Life Sci，1996，59:357-367.
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3 Nobuo A，Joel H，John，et al.The effect of hyperglycemia on intracellular calcium in strock.J Cere Blood FlowMetab，1992，12:469-476.
4 Chang C J，Ishii H，Yomamoto H，et al.Effect of cerebral ischemia on reginal dopamine releaseand D 1 and D 2 receptors.J Neurochem，1993，60:1483-1490.
5 Garside S，Furtado JCS，Mazurek MF.Dopamine-glutamate interactions in the striatum;behaviourally relevant modification of excitotoxicity by dopamine receptor-mediated mechanisms.Neuroscience，1996，75:1065-1074.
, http://www.100md.com
6 Torer CC，Stamforl JA.“Real time”measurement of domaine release in an invitromodel of neostriatal ischemia.J Neurosci Method，1996，67:133-142.
7 Globus MYT，Dietrich WP，Busto R，et al.Combined treatment with dopamine and NMDA receptor antagonist protects against ischemic damˉage.Soc Neurosci Abst，1989，15:44.
8 Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al.Intravenous thrombolysis with reˉcombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke:the European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS).JAMA，1995，274:1017-1025.
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9 郭玉璞.基础医学与临床，北京:人民卫生出版社，1998，18(2):1.
10 杨华，刘健，孙业忠，等.股动脉超选择插管接触性溶栓治疗急性脑梗塞.中华神经外科杂志，2002，18(3):168.
11 吕国蔚.脑低氧预适应的神经化学机制.中国神经科学学会Ⅱ届代表大会暨Ⅲ届全国学术会议论文摘要汇编:65.
12 徐斌.TNF-α与局部缺血性脑损伤.医学综述，1999，5(10):459.
13 程介士.针刺对脑缺血性损伤的神经保护作用及其可能机制.中国神经科学学会Ⅱ届代表大会暨Ⅲ届全国学术会议论文摘要汇编:66.
(收稿日期:2003-02-09)
作者单位:650051云南省昆明市延安医院神经科
(编辑罗 彬), http://www.100md.com(杨云芳)
急性脑缺血性疾病是我国的常见病、多发病，是威胁人们健康的主要疾病之一。欧美和日本等国家由于开展高血压病动脉粥样硬化的早期防治，脑血管病的危险因素如糖尿病、高血压、心血管病等得到积极治疗，宣传不吸烟和不酗酒等措施，近30年来，脑血管病的发病率已有所下降。我国防治工作起步较晚，成效不显著。目前越来越多的报道指出早期治疗的重要性，特别是发病6h内，及时的治疗可以防止疾病进展，减轻神经功能缺损，改善预后。在此谨就急性脑缺血的研究、治疗新进展作一综述。
1 控制高血糖
高血糖对缺血性脑损伤的影响一直是神经科学工作者感兴趣的问题之一，众多研究提示:高血糖加重缺血性脑损伤 [1～3] ，其机制可能是:高血糖通过加重缺氧神经细胞内乳酸中毒，促进细胞水肿，抑制线粒体功能，触发自由基反应，干扰细胞内离子平衡等加重缺血性脑损伤 [2～3] 。纹状体神经元对短暂性脑缺血非常敏感，是脑缺血的易发部位之一 [4] ，纹状体接受来自黑质的多巴胺(DA)能神经投射和来自皮质的葡萄糖(Glu)能神经投射，而这两种神经递质的过度释放对纹状体神经元均会产生损伤 [5] 。细胞内微透析和电化学研究亦表明脑缺血时纹状体细胞外Glu和DA大量增加 [6] ，应用Glu受体拮抗剂对缺血性神经元损伤有保护作用 [7] 。
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2 针对脑缺血时释放递质的治疗
2.1 Glu和DA 脑缺血时DA大量释放，产生大量自由基直接损伤线粒体，因而有神经毒性作用，且与Glu有协同的损害作用;损毁蓝质，减少脑缺血时DA释放，可减轻纹状体神经元的死亡并抑制Glu的释放。
2.2 Glu与5羟色胺(5-HT) 脑缺血时5-HT过度释放，不但直接促进Glu释放，且加强NMDA(正-甲基-D-门冬氨酸盐)受体的兴奋性毒性作用。5-HT重摄取抑制剂可明显抑制缺血后海马Glu的释放。
3 挽救缺血半暗带与溶栓治疗
3.1 挽救缺血半暗带 Astrup1981年提出中心坏死区和缺血周边半暗带的概念，经病理生理、生理生化、局部脑血流和能量代谢等验证:缺血中心区为不可逆损害，其周边区自发脑电活动消失，而离子平衡和膜结构完整，不受影响的组织半暗带区是可挽救区。Koizumi1986年首先应用尼龙线穿插大脑中动脉(MCA)法阻塞MCA建立局灶脑缺血模型。至90年代应用此模型对缺血半暗带的病理形态，图像分析不同时间中心坏死区和半暗带不同改变，提出缺血治疗时间窗为1～3h。
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3.2 溶栓治疗 美国国立神经疾病和脑梗塞研究所基因重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)脑梗塞实验 [8] 采取3h的治疗时间窗，并且控制血压在安全范围内进行溶栓，发现尽管溶栓后症状性出血的比例增加，但是溶栓组3个月时功能障碍轻微或完全消失的患者比例增加了11%～13%。欧 洲急性脑梗塞试验协作组发现预后稍有改善，但差异没有显著性 [8] ，这可能与该试验的治疗时间窗为6h以及选用的患者大面积梗塞所占比例较高有关。
即使在6h内，有选择地进行治疗也是有效的 [8] 。超过3h的患者的溶栓是今后研究的一个重要课题。目前国内外多数学者认为发病6h以内为缺血治疗时间窗，此时窗内恢复半暗带的血液供应，处于半暗带的神经元有望得以康复 [9] 。据上述研究理论，临床上掀起了溶栓治疗缺血性脑卒中的热潮。已知的溶栓药物包括rtPA、链激酶(SK)、尿激酶(UK)等。发病3～6h内适合溶栓治疗，临床常用动脉或静脉溶栓两种。目前已有不少动脉溶栓的报道。股动脉超选择插管接触性溶栓提供的梗塞侧血管内药物浓度为静脉给药所提供的梗塞侧血管内药物的浓度的9倍，从理论上说其效果优于其他方法 [10] ，但由于需要高价造影设备及训练有素的介入及神经专业医师配合，其应用受到一定限制。静脉溶栓各家研究不一，国内外多数报道使用rtPA或UK进行溶栓治疗，治疗后24h及3个月治疗组比安慰组改善明显。目前此项治疗尚处于研究探索阶段。
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4 再灌注损伤与脑保护
4.1 再灌注损伤 脑缺血后再灌注，可挽救濒临死亡的细胞，也可加重缺血细胞的损伤，加速死亡，称之为“再灌注损伤”。近年来国内外防治脑缺血再灌注损伤的研究主要集中在5个方面:(1)抑制或减灭循环中白细胞的活性;(2)阻滞粘附分子的表达;(3)阻滞病理性细胞因子的释放和它们的病理学作用;(4)应用免疫调节药物，调节二次脑损伤中的缺血性免疫反应性损伤;(5)应用钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、抗自由基药物阻止恶性循环。
4.2 神经保护治疗 因为有缺血瀑布和半暗带损伤机制的存在，在这一过程中应用神经保护药物就成为合理的选择，这些药物可对抗一个或多个损伤机制。应该在比较短的时窗内尽早给予，在6h内给予取得最大疗效。
目前正在研究开发的脑保护药物包括以下类型:①(钠-钙离子)Na + -Ca 2+ 通道阻滞剂;②NMDA受体阻断剂;③GABA(γ-氨基丁酸)受体激动剂;④苯噻唑类衍生物;⑤神经组织代谢必要成分。目前正在进行三期临床试验的脑保护药物概括如表1。
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表1 正在进行三期临床试验的脑保护药物药物
5 脑的早期康复
5.1 脑灌注完全依赖平均动脉压，梗塞后出现血压增高是保护性反应，无论患者以前是否有高血压，均在几天内自发下降，因此除了超过230/140mmHg以外，无需降压治疗。慎用钙离子通道阻滞剂以防血压下降过度。
5.2 已证实高血糖加重脑损害，增加死亡率，所以应该检测血糖，纠正高血糖并且避免静脉应用含糖溶液。
5.3 发热可造成梗塞加重，应该及时纠正体温，应用解热药物是安全的。原来采用轻度失水防治脑水肿，但是失水会影响脑的灌注，所以一般用等量补液，保证出入量平衡。
总之，CNS损伤后的早期恢复，一般是指伤后3天～3个月的阶段，此阶段治疗主要应围绕上述构成脑可塑性的有关因素进行，前面所述的方法均有助CNS损伤的早期恢复。此外，极为重要的一个促进CNS损伤后功能恢复的因素是功能恢复训练，尤其是早期的训练，更有利于CNS功能恢复，可酌情使用运动疗法、作业疗法、言语-语言疗法等质量手段，以达到理想的功能恢复。
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6 其他
6.1 低氧预适应 低氧预适应已日益成为心脑血管领域的研究热点，事先短暂而轻度的重复低氧作用可使机体对随后的严重低氧损伤产生强大的防御和保护效应 [11] 。
6.2 细胞因子 缺血性脑损伤是一个比较复杂的过程，有许多细胞因子参与，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的数量和活性，可明显减轻缺血性脑损伤，可为今后治疗缺血性脑血管病提供一个新思路 [12] 。
6.3 针刺 针刺治疗中风的效果已为中医长期临床实践所验证，中风患者中最常见者为脑缺血，针刺可能通过对脑缺血时神经递质、细胞内信使和因子及核内基因的调整作用而起到保护神经细胞，减轻和延缓缺血所致神经毒的严重损害作用 [13] 。
6.4 其他 抗凝、降纤、抗血小板、血液稀释及外科介入治疗等。
, 百拇医药
7 小结
急性缺血性脑血管病的治疗，建议分为超早期(发病1～6h内)、急性期(发病48h内)和恢复期3个阶段。治疗原则为:(1)重视超早期和急性期的处理，整体综合治疗与个体化相结合，针对不同病情、不同病因采取有针对性的措施;(2)恢复脑缺血区的血液供应，改善微循环，阻断脑梗塞的病理过程;(3)重视缺血性细胞的保护治疗，应用细胞保 护剂如:钙离子拮抗剂、自由基清除剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂及其他脑代谢激活剂等;(4)防治缺血性脑水肿，及时脱水、降颅压;(5)加强监护和护理，预防和治疗并发症;(6)早期、系统化、个体化的康复治疗，针对致病危险因素治疗，预防复发。
参考文献
1 边连防，黄桂芬，陈晓红.血糖水平对脑梗塞的影响.中华内科杂志，1995，34:522-524.
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3 Nobuo A，Joel H，John，et al.The effect of hyperglycemia on intracellular calcium in strock.J Cere Blood FlowMetab，1992，12:469-476.
4 Chang C J，Ishii H，Yomamoto H，et al.Effect of cerebral ischemia on reginal dopamine releaseand D 1 and D 2 receptors.J Neurochem，1993，60:1483-1490.
5 Garside S，Furtado JCS，Mazurek MF.Dopamine-glutamate interactions in the striatum;behaviourally relevant modification of excitotoxicity by dopamine receptor-mediated mechanisms.Neuroscience，1996，75:1065-1074.
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6 Torer CC，Stamforl JA.“Real time”measurement of domaine release in an invitromodel of neostriatal ischemia.J Neurosci Method，1996，67:133-142.
7 Globus MYT，Dietrich WP，Busto R，et al.Combined treatment with dopamine and NMDA receptor antagonist protects against ischemic damˉage.Soc Neurosci Abst，1989，15:44.
8 Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al.Intravenous thrombolysis with reˉcombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke:the European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS).JAMA，1995，274:1017-1025.
, 百拇医药
9 郭玉璞.基础医学与临床，北京:人民卫生出版社，1998，18(2):1.
10 杨华，刘健，孙业忠，等.股动脉超选择插管接触性溶栓治疗急性脑梗塞.中华神经外科杂志，2002，18(3):168.
11 吕国蔚.脑低氧预适应的神经化学机制.中国神经科学学会Ⅱ届代表大会暨Ⅲ届全国学术会议论文摘要汇编:65.
12 徐斌.TNF-α与局部缺血性脑损伤.医学综述，1999，5(10):459.
13 程介士.针刺对脑缺血性损伤的神经保护作用及其可能机制.中国神经科学学会Ⅱ届代表大会暨Ⅲ届全国学术会议论文摘要汇编:66.
(收稿日期:2003-02-09)
作者单位:650051云南省昆明市延安医院神经科
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